اتصالات شیمیایی: دگزامتازون، هیدروکسی کلروکین و آرتریت روماتوئید

امروزه به طور گسترده گزارش شده است که نشان داده شده است که یک درمان استروئیدی «ارزان و در دسترس» در بیمارانی که از شدیدترین علائم کووید-۱۹ رنج می‌برند، مؤثر بوده و خطر مرگ را هم برای بیمارانی که از دستگاه تنفس مصنوعی استفاده می‌کنند و هم برای بیمارانی که تحت درمان با اکسیژن هستند، به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد.

بیشتر گزارش‌ها به طور قابل درک روی جنبه‌های پزشکی متمرکز شده‌اند، اما این یک وبلاگ شیمی است (بیشتر) بنابراین *دگزامتازون دقیقاً چیست؟

داستان آن کمی بیش از 60 سال پیش آغاز می شود، زمانی که در سال 1958 مقاله ای در مورد “مشاهدات بالینی با ترکیبات 16a-methyl corticosteroid” منتشر شد. تحمل کنید، توضیح خواهم داد. اولاً، کورتیکواستروئیدها هورمون هایی هستند که به طور طبیعی در بدن ما تولید می شوند. آنها انواع کارهای مفید و مفید مانند تنظیم پاسخ ایمنی بدن، کاهش التهاب و کمک به دریافت انرژی از کربوهیدرات ها را انجام می دهند. دو تا از آشناترین نام‌ها احتمالاً کورتیزول و کورتیزون هستند که هر دو در پاسخ به استرس آزاد می‌شوند.

کشف کورتیکواستروئیدها یک مورد مهم بود. در واقع آنقدر مهم است که چند سال قبل از آن، در سال 1950، تادئوس رایششتاین، ادوارد کالوین کندال و فیلیپ شوالتر هنچ جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی را به دلیل «اکتشافات مربوط به هورمون‌های قشر آدرنال» دریافت کردند.

غدد فوق کلیوی دو غده کوچک هستند که در بالای کلیه ها قرار دارند. خارجی ترین قسمت این غدد قشر آدرنال نامیده می شود (“قشر” از لاتین به معنای پوست درخت و به معنای واقعی کلمه، یک لایه بیرونی است). در اواسط دهه 1930 کندال و رایششتاین موفق شدند چندین هورمون تولید شده توسط این غدد را جدا کنند. آنها سپس آماده سازی هایی را تهیه کردند که با کمک هنچ در دهه 1940 برای درمان تعدادی از بیماری ها از جمله آرتریت روماتوئید استفاده شد.

این در آن زمان بسیار مهم بود، زیرا تا این مرحله درمان‌ها برای این وضعیت دردناک و ناتوان‌کننده بسیار محدود بود. آسپرین البته شناخته شده بود، اما به خصوص موثر نبود و استفاده طولانی مدت عوارض جانبی بالقوه خطرناکی داشت. ترکیبات طلای تزریقی (به معنای واقعی کلمه ترکیبات شیمیایی حاوی اتم/یون طلا) نیز آزمایش شده بود، اما این درمان‌ها، اگر اصلاً کار می‌کردند، کند عمل می‌کردند و گران بودند. داروی ضد مالاریا، هیدروکسی کلروکین (که همچنین در اخبار بسیار زیاد بوده است)، به عنوان یک “عامل بهبود بخش” مورد آزمایش قرار گرفته بود – به این معنی که گاهی اوقات می تواند باعث بهبودی شود – اما تضمین نشده بود.

کورتیکواستروئیدها یک عامل تغییر دهنده بازی بودند. هنگامی که هنچ و کندال بیماران را با چیزی که در آن زمان «ترکیب E» (کورتیزون) می‌نامیدند، درمان کردند، التهاب مفاصل به سرعت کاهش یافت. هنوز هم عوارض جانبی ایجاد می کرد و از مفصل جلوگیری نمی کرد خسارت، اما به طور مداوم علائم دردناک را تسکین می داد.

به مقاله سال 1958 که قبلاً ذکر کردم بروید، و دانشمندان کشف کرده بودند که کمی درگیری با ساختار مولکولی مولکول های استروئیدی باعث می شود که آنها اثرات متفاوتی در بدن داشته باشند. مسیر شیمیایی خاصی که ما در اینجا دنبال می کنیم با پردنیزولون شروع شد، که معلوم شد درمان مفیدی برای تعدادی از شرایط التهابی است. با این حال، قرار دادن یک گروه متیل (-CH₃) در کربن شانزدهم – که اگر به نمودار زیر نگاهی بیندازید، حلقه پنج ضلعی شکل، تقریباً در وسط است – چیزها را تغییر داده است.

در سال 1957، چهار مولکول مختلف با گروه‌های متیل در آن کربن شانزدهم برای آزمایش بالینی در دسترس قرار گرفت. یکی از آنها 16a-methyl 9a-fluoroprednisolone بود که بیشتر به نام دگزامتازون شناخته می شود.

(به‌سرعت توضیح دهید که در نمودار دگزامتازون در ابتدای این پست، گروه متیل در کربن شانزدهم با یک شکل گوه‌ای نشان داده شده است. این یک نمودار دو بعدی از یک مولکول سه بعدی است، و گوه چین‌دار به ما می‌گوید که گروه متیل از طریق کاغذ یا بهتر است بگوییم صفحه نمایشگر از ما دور می‌شود. این مهم است زیرا مولکول‌هایی مانند این دارای اشکال آینه‌ای هستند که معمولاً تأثیرات بسیار متفاوتی در بدن دارند—بنابراین مهم است که مورد مناسب را دریافت کنیم.)

مشخص شد که دگزامتازون نسبت به پردنیزولون ساده، اثر ضدالتهابی بسیار قوی‌تری دارد و همچنین مولکول‌های دیگر مورد آزمایش مؤثرتر است. در دوزهای کمتر باعث کاهش بیشتر علائم شد. یک برد تمام دور هنوز هم عوارض جانبی داشت -افزایش وزن، مشکلات پوستی و مشکلات گوارشی- اما اینها بدتر از سایر استروئیدها نبودند و از برخی بهتر بودند. در واقع، احتباس نمک و آب با دگزامتازون کمتر بود که به معنای نفخ کمتر بود. همچنین به نظر می رسید که تأثیر کمتری بر متابولیسم کربوهیدرات داشته باشد و به طور بالقوه برای بیماران دیابتی ایمن تر باشد.

از سال 2020 می گذرد و دگزامتازون به طور معمول برای درمان آرتریت روماتوئید و همچنین بیماری های پوستی، آسم، COPD و شرایط مختلف دیگر استفاده می شود. این دارو در فهرست مدل فهرست داروهای ضروری سازمان جهانی بهداشت قرار دارد – فهرستی از داروها که بر اساس اثربخشی، ایمنی و هزینه نسبی آنها، مهمترین داروها برای مراقبت از نیازهای بهداشتی جمعیت هستند.

در پی شواهد بیشتر و بیشتر مبنی بر اینکه بیماری COVID-19 منجر به بیماری‌های خود ایمنی و خود التهابی می‌شود، دانشمندان به دنبال داروهای ضدالتهابی بوده‌اند تا ببینند آیا هر یک از آنها ممکن است کمک کند یا خیر. کارآزمایی بهبودی در دانشگاه آکسفورد برای بررسی چند داروی مختلف، از جمله هیدروکسی کلروکین (دوباره وجود دارد) و دگزامتازون راه اندازی شد.

و این ما را به اخبار امروز برمی گرداند: در این کارآزمایی، 2104 بیمار یک بار در روز به مدت ده روز و در مقایسه با 4321 بیمار که مراقبت های استاندارد داشتند، دگزامتازون دریافت کردند. این مطالعه که توسط پروفسور پیتر هوربی و پروفسور مارتین لندری انجام شد، نشان داد که دگزامتازون خطر مرگ را در بیماران تهویه شده به میزان یک سوم و در سایر بیمارانی که فقط اکسیژن دریافت می‌کنند، به میزان یک پنجم کاهش می‌دهد.

این به هیچ وجه یک درمان معجزه آسا نیست: به بیمارانی که (هنوز) نیازی به حمایت تنفسی ندارند، کمک نمی کند و برای همه کار نمی کند، اما اگر خود را روی دستگاه تنفس مصنوعی بیابید، این احتمال وجود دارد که این 60 مورد + مولکول یک ساله که برای اولین بار برای درمان آرتریت روماتوئید ساخته شد، ممکن است جان شما را نجات دهد. و این خبر بسیار خوبی است.

ویرایش 17 ژوئن 2020: Chemistry World مقاله‌ای منتشر کرد که در آن اشاره کرد که «نتایج کارآزمایی هنوز منتشر نشده است که باعث می‌شود برخی هنگام تفسیر آن‌ها احتیاط کنند» و به نقل از آیفر علی، متخصص تغییر مصرف دارو، گفت: «ما باید منتظر باشیم تا نتایج کامل مشخص شود. بررسی شده و به یاد داشته باشید که این یک درمان برای همه نیست، فقط یک ابزار دیگر است.

---

اگر از خانه درس می خوانید، آیا تا به حال شیمیدان جیبی خود را گرفته اید؟ چرا یکی را نگیرید؟ این یک ابزار بسیار مفید است، و با خرید آن از این سایت پشتیبانی خواهید کرد – برد-برد است!

صفحه فیس بوک Chronicle Flask را برای به روز رسانی های منظم لایک کنید یا دنبال کنید @potassium-nitrate.ir در توییتر. محتوا © Kat Day 2020 است. می‌توانید هر چیزی را در اینجا به اشتراک بگذارید یا به آن پیوند دهید، اما در صورت انجام باید به این سایت مراجعه کنید. اگر از خواندن وبلاگ من لذت می برید، و به خصوص اگر از اطلاعاتی که در اینجا پیدا کرده اید برای نوشتن قطعه ای استفاده می کنید که بابت آن پولی به شما پرداخت می شود، لطفاً با استفاده از دکمه زیر برای من یک قهوه از طریق Ko-fi بخرید.